LBHE : Un nouveau modèle humain breveté

15/07/2014

En copropriété avec un laboratoire portugais, le LBHE de Lens a déposé un brevet international sur un nouveau modèle de BHE humaine, développé à partir de cellules souches présentes dans le sang des cordons ombilicaux.

La professeur de physiologie Marie-Pierre Dehouck montre une plaque de culture à Dorothée Hallier-Vanuxeem, chargée de valorisation de la recherche au LBHE.

Véritable filtre sélectif isolant le cerveau du reste de l’organisme, la barrière hémato-encéphalique (BHE) est un obstacle majeur aux traitements des maladies neurodégénératives. Le LBHE étudie les mécanismes cellulaires et moléculaires du transport  des molécules vers le cerveau ; l'objectif étant d'essayer de faciliter le transport des médicaments vers lecerveau afin qu'ils puissent exercer leur action thérapeutique.  Pour ces études, le LBHE co-cultive in vitro des cellules de cerveau et des cellules endothéliales (celles qui tapissent l’intérieur des vaisseaux sanguins et qui constituent la BHE).

Le fruit de 25 ans d'expertise

« Depuis des années, les industries pharmaceutiques nous demandaient la mise au point d’un modèle humain. Il est en effet parfois difficile de transposer les résultats de l’animal à l’Homme : même si cela fonctionne avec beaucoup de composés, dans certains cas, les études pré-cliniques qui ont montré l'efficacité d'un médicament chez l'animal n’ont donné aucun résultat chez l'Homme. Avec ce nouveau modèle, toutes les données générées seront prédictives pour l'Homme. »
Marie-Pierre Dehouck, professeur de physiologie membre du LBHE depuis sa création, peut se féliciter du chemin parcouru depuis sa thèse en 1990 sur l'élaboration du modèle de co-culture bœuf/rat, utilisant une technique d’extraction de cellules endothéliales issues de bœuf adultes mise au point par Stéphane Meresse en 1989.
« Le modèle bœuf/rat ne se prêtait pas bien  à toutes les manipulations, pour le travail sur l'inflammation par exemple, d’où le développement  en 2005 du modèle syngénique souris/souris,  permettant d’étudier les mécanismes de communication entre cellules d'une même espèce. Mais l'inconvénient de ce modèle  est  l'obtention d'une plus petite quantité de cellules, difficiles à cultiver hors de leur environnement. » C’est pourquoi jusqu’à maintenant, les chercheurs choisissaient l’un des deux modèles en fonction des objectifs de l’étude.

Barrières scientifiques, éthiques et réglementaires

Publié en ce mois de juin 2014 dans la revue PLoS One, le brevet déposé en mars 2013 par le LBHE a créé un nouveau modèle humain à partir de cellules souches de cordons ombilicaux, qui permettra d'étudier les mécanismes spécifiques à l'espèce humaine.
L’histoire de ce nouveau modèle humain remonte à la rencontre, en 2010 au cours d’un consortium européen, de Roméo Cecchelli, le directeur du LBHE, et de Lino Ferreira, directeur du groupe de recherche sur les techniques thérapeutiques basées sur les cellules souches et les biomatériaux au Centre de neuroscience et de biologie cellulaire (CNC) de l’université de Coimbra, au Portugal. Son équipe, qui ne travaillait pas sur la BHE, était parvenue à différencier en cellules endothéliales des cellules souches issues de sang de cordons ombilicaux, dans le cadre de la reconstruction de vaisseaux sanguins périphériques.
L'obtention de cellules endothéliales cérébrales humaines n'est pas chose aisée. Plusieurs sources avaient été envisagées depuis 2004 : des cellules isolées à partir d'embryons en collaboration avec la maternité du centre hospitalier de Béthune, ainsi que des cellules issues du tissu humain post-mortem, en collaboration avec le centre de recherche Jean-Pierre Aubert (JPARC), structure mixte Inserm–Université Lille 2–CHRU.
C'est finalement à partir des cellules souches issues de sang de cordons ombilicaux que le laboratoire a pu rapidement mettre au point le modèle de BHE humaine.  Actuellement, la maternité du centre hospitalier de Béthune fournit régulièrement du sang de cordons ombilicaux : le laboratoire peut ainsi produire des cellules endothéliales possédant les propriétés de la BHE en grande quantité.
La mise en place de toutes ces collaborations a nécessité un grand investissement scientifique de la part du laboratoire et des partenaires, mais aussi l'écriture de conventions et de procédures éthiques lourdes. C'est une dotation au titre de Bonus qualité recherche (BQR) de l'université qui a permis d'initier ce projet.

Prêt pour la valorisation

L’endothélium pourrait également être produit à partir de cellules souches induites, c’est-à-dire fabriquées à partir cellules adultes différenciées : c’est l’objet de la thèse de Catarina Almeida, en co-tutelle entre l'université d'Artois et celle de Coimbra. Pour l’instant, ce nouveau modèle de BHE humaine est multi-espèces, seules les cellules endothéliales étant d'origine humaine, mais il permet désormais d’étudier les mécanismes spécifiques à l’homme au niveau de la BHE et pourrait aussi devenir un modèle syngénique dans le futur. Le modèle humain en cours de caractérisation est actuellement prêt pour la valorisation.
C’est la première fois que le LBHE dépose un brevet : pour les deux autres modèles, la protection du savoir-faire s’effectuait par secret. L’extension internationale PCT (Patent Cooperation Treaty) de ce nouveau brevet est en vigueur depuis mars 2014. « Pour l’instant, l’activité de valorisation avec les sociétés pharmaceutiques et de biotechnologies françaises et étrangères est réalisée  à Lens », rappelle Dorothée Hallier-Vanuxeem, chargée de valorisation de la recherche au LBHE, qui ajoute que « des licences d’exploitation à des fins commerciales pourraient être vendues à certaines sociétés. Des discussions sont actuellement en cours avec des partenaires japonais et américains ».

 

Les 3 modèles du LBHE en 3 dates„

1990 : Publication du modèle de co-culture bœuf/rat (MP Dehouck et al., J Neurochem), à partir d’une technique d’extraction des cellules endothéliales de bœuf publiée en 1989 (S Meresse et al., J Neurochem), elle-même dérivée de celle utilisée par le laboratoire INSERM U168 de Toulouse (JP Tauber).
„ 2005 : Publication du modèle de co-culture souris/souris (C Coisne et al., Lab Invest), à partir d’une technique d’extraction de cellules endothéliales de souris développée depuis 2002 avec la biotech Neurochem (Canada), qui avait présenté en 2001 une technique d’extraction de microvaisseaux cérébraux de souris.
„ 2013 : Demande de brevet provisoire sur le modèle humain développé depuis 2011 en collaboration avec le laboratoire CNC/Biocant (Université de Coimbra, Portugal), à partir d’une technique d’obtention de cellules endothéliales humaines issues de cellules souches présentes dans le sang de cordon ombilical.


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